1994年毕业之后，徐峥在上海话剧艺术中心担任演员，参演《陪读夫人》、《商鞅》、《陪读》等话剧作品。1998年，参演话剧《股票的颜色》，获得第十届白玉兰戏剧奖最佳男主角奖。

2000年，参演古装剧《春光灿烂猪八戒》，饰演憨厚可爱的猪八戒，在剧中，认识了妻子陶虹。

2001年，徐峥主演的法国喜剧话剧《艺术》在没有任何宣传的情况下，在上海连演15场。

2002年，参演《李卫当官》，饰演男一号混混儿清官李卫；2004年，参演《李卫当官2》，除了饰演男一号李卫之外，还兼任导演。

2006年，在国产电影《疯狂的石头》中客串反派冯董；2007年2月参演贺岁喜剧片《爱情呼叫转移》。2009年7月参演情景喜剧电影《夜·店》。

2010年6月，徐峥首次和王宝强合作主演以春运题材的电影《人在囧途》，饰演“大老板李成功”一角。

2012年，主演电视剧《大男当婚》。12月，徐峥自编自导自演的喜剧电影《人再囧途之泰囧》上映22天累计票房突破10亿人民币，最终票房为12.67亿人民币，观影人次超过3900万人次，超越了由《阿凡达》创下的2764.54万中国影史观影人数纪录，成为中国电影史上首部票房过10亿的华语电影，夺得第15届华表奖优秀青年导演奖 。因片名与《人在囧途》相似，引起了被《人在囧途》出品方索赔1亿元人民币的官司。

2013年3月13日，泰国总理英拉在总理府接见了徐峥和《人再囧途之泰囧》摄制组工作人员，徐峥成为首位获得泰国总理接见的中国导演；8月，参演电影《摩登年代》，再次挑战小人物情感喜剧，出演迷失自我、最终因爱回归的“骗子魔术师”欧大卫，领衔主演之外，徐峥首次出任监制；同年10月11日，国务院总理李克强在泰国国会发表演讲，提及《人再囧途之泰囧》，徐峥在微博上表示感谢总理的关心，希望能再接再厉。12月，徐峥与余男、黄渤和多布杰领衔主演的宁浩最新作品《无人区》3日公映，为了配合无良律师的“清瘦俊朗”的感觉，徐峥不但留了飘逸的长发，还特地减肥。

2014年由徐峥监制并主演的，年度烧脑心理悬疑片《催眠大师》上映四天票房破亿，刷新国产悬疑电影的票房纪录。9月与黄渤主演的电影《心花路放》票房突破11亿。

2015年9月25日，由徐峥第二次执导，徐峥、赵薇、包贝尔和杜鹃领衔主演的“囧”系列电影《港囧》全国上映，最终中国内地总票房达16.13亿，北美票房总票房高达130万美元。

2016年2月8日，监制的动画电影《年兽大作战》全国上映。加盟客串电视剧《北京人在北京》 。3月24日，主席博鳌亚洲论坛2016年年会“互联网+电影的分论坛。担任新电影《猪先生》的编剧。